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Artículo de Revisión
Avances en el tratamiento de la artritis
reumatoide para el control del riesgo cardiovascular
Advances
in the treatment of rheumatoid arthritis to control cardiovascular risk
Dra. Lisett Alexandra
Valencia Artieda1* https://orcid.org/0000-0002-4467-3085
Dr. Nelson Andrés Prado
Palomeque2 https://orcid.org/0000-0003-1167-3190
Dra. Alejandra de Jesús
Álvarez Vasquez3 https://orcid.org/0000-0003-3384-2880
Dr. Esteban Fabricio
Sambache Herrera4 https://orcid.org/0000-0001-9249-798X
Dra. Evelyn Estefania
Panamá Herrera4 https://orcid.org/0000-0003-1358-0414
1
Pontificia
Universidad Católica del Ecuador (PUCE), Ecuador.
2 Hospital
San Vicente de Paul IBARRA, Ecuador.
3
Sociedad Luchadora contra el Cáncer (SOLCA), Guayaquil, Ecuador.
4Hospital
San Luis de OTAVALO, Ecuador.
*Autor para la
correspondencia. Correo electrónico: lissyvale_2606@hotmail.com
RESUMEN
La
artritis reumatoide es una enfermedad sistémica autoinmune con elevado riesgo
de morbilidad y mortalidad de causa cardíaca. En esta revisión bibliográfica se
describe la compleja y no bien comprendida fisiopatología que vincula a ambas
enfermedades y los principales avances en las opciones de tratamiento. Para
ello se buscaron en las bases de datos PubMed
Central de US National Library of
Medicine
National Institutes of Health (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc), Scientific Electronic Library Open
(SciELO) (https://search.scielo.org) y ClinicalKey
(https://www.elsevier.com), con el descriptor rheumatoid arthritis. Se seleccionaron principalmente artículos de
los últimos 5 años.
Palabras
clave: artritis reumatoide, factores de riesgo, enfermedad cardiovascular,
riesgo cardiovascular, aterosclerosis, tratamiento.
ABSTRACT
Rheumatoid arthritis
is a systemic autoimmune disease with a high risk of cardiac morbidity and
mortality. This literature review describes the complex, not well understood, physiopathology
that links both diseases and the main advances in treatment options. For this
purpose, with the descriptor "rheumatoid arthritis", the following
databases were searched: PubMed Central of the US National Library of Medicine,
National Institutes of Health (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc), Scientific
Electronic Library Online (SciELO) (https://search.scielo.org) and ClinicalKey
(https://www.elsevier.com). The articles
selected were, mainly, from the last 5 years.
Keywords: rheumatoid arthritis, risk factors,
cardiovascular disease, cardiovascular risk, atherosclerosis, treatment
Recibido:
07/10/2019.
Aprobado:
23/04/2020.
Introducción
La artritis reumatoide
(AR) es una enfermedad autoinmune inflamatoria, sistémica crónica del tejido conectivo,
que tiene como órgano diana a la membrana sinovial, con inflamación
poliarticular simétrica y dolor de las pequeñas y grandes articulaciones,
aunque posee manifestaciones extra-articulares que empeoran el pronóstico. (1)
La AR
se distribuye mundialmente, con mayor prevalencia en mujeres y en países
desarrollados; afecta al 0,5-1% de la población mundial y en Latinoamérica se
ha reportado una prevalencia cercana al 0,5%.
(1,2,3,4,5)
Por su frecuencia y
relevancia para la supervivencia de los pacientes, la enfermedad cardiovascular
(ECV) ha sido objeto de investigación, lo que ha resultado en una mejor
comprensión de los mecanismos que vinculan a AR con ECV y en una reducción del
riesgo cardiovascular (CV). La ECV comprende la mayor
proporción del exceso de mortalidad en AR, con casi 40% de las muertes. (1)
Otros estudios han confirmado los efectos anteriores, con incrementos del
riesgo de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, muerte súbita cardíaca
y enfermedad cerebrovascular. (6,7,8)
El pronóstico para los pacientes que presentan
AR ha mejorado mucho en los últimos años, con el reconocimiento de que los
resultados más favorables se logran cuando la sinovitis se suprime de manera
óptima en las primeras etapas de la enfermedad. En una proporción de pacientes,
esto se puede lograr con fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (DMARD).
Para aquellos que no responden adecuadamente
al tratamiento convencional, la combinación de un agente biológico inhibidor
del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y metotrexato es
particularmente efectiva en la mayoría de los pacientes, que solo logran una
respuesta parcial al tratamiento con DMARD oral convencional. La potencia de
los tratamientos anti-TNF en combinación con el metotrexato es tal que la
inducción de la remisión se ha convertido en un objetivo alcanzable en una
proporción significativa de pacientes.
No obstante, es necesario no solo tener en
cuenta los avances en el tratamiento de la AR con la introducción de nuevos
medicamentos, pues hay otras manifestaciones sistémicas de gran importancia de
la enfermedad y que pueden comprometer la vida de los pacientes, entre ellas la
afección CV. (9)
Precisamente el objetivo de este trabajo es
hacer una valoración de dicho comportamiento y del manejo terapéutico para
controlar los factores que propician mayor riesgo en los pacientes portadores
de AR, especialmente el riego CV.
Desarrollo
Fuentes de
información
Con el término rheumatoid arthritis and cardiovascular
disease se encontraron en PubMed
Central de US National Library of Medicine
National Institutes of Health (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc)
65 777 artículos científicos. Cuando se filtraron por los últimos 5 años
aparecieron 32 546 publicaciones.
En Scientific
Electronic Library Open (SciELO) (https://search.scielo.org), con artritis
reumatoide, se localizaron 415 artículos a texto completo.
En ClinicalKey (https://www.elsevier.com),
con rheumatoid arthritis, se
encontraron 10 210 resultados. De los 6 965 artículos a texto completo en
revistas: 149 revisiones sistemáticas, 73 metaanálisis, 214 ensayos clínicos,
81 guías y 900 revisiones narrativas.
Artritis
reumatoide y enfermedad cardiovascular
La principal causa de muerte entre pacientes
con AR es la ECV. (6) Los factores de riesgo CV tradicionales, como
la hipertensión, el tabaquismo y la diabetes tipo 2, contribuyen al aumento del
riesgo de mortalidad en los pacientes con AR, pero no lo explican
completamente. Más bien, la inflamación sistémica asociada con la AR parece ser
un factor clave para aumentar el riesgo CV. El aumento del estado inflamatorio
en la AR está relacionado con la aterosclerosis acelerada, pero la inflamación
crónica exacerba los cambios adversos en los factores de riesgo CV.
La mortalidad por ECV en pacientes con AR se
ha asociado con el nivel de inflamación HLADRB1*0404, empleo de algunos medicamentos
y la presencia de autoanticuerpos de AR. (7,10) La fisiopatología de
ECV en AR involucra la desregulación del sistema inmune y la inflamación
crónica debida a la interacción entre factores genéticos y ambientales.
La promoción directa de arteriosclerosis
coronaria, junto a la inducción de disfunción microvascular coronaria, lleva a
un inadecuado suministro de oxígeno al miocardio en la AR. (11) Las
etapas iniciales de estos cambios son la disfunción endotelial y la
desregulación del sistema inmune.
La disfunción endotelial no solo altera la
función de barrera de las células endoteliales, lo que causa inflamación local
y aterosclerosis, sino promueve la síntesis de especies reactivas de oxígeno
(ROS) con afectación de la función vasomotora y disfunción microvascular.
La desregulación del sistema inmune se
caracteriza principalmente por anormalidades de inmunocitos, los que promueven
alteraciones de la matriz de la pared vascular, la migración y proliferación de
las células musculares lisas y la formación de células espumosas. (11) Además, células del sistema inmune, como
células T y NK (del inglés, natural
killer), inhiben los efectos vasodilatadores de la adenosina y la
acetil-colina, mientras facilitan los efectos vasoconstrictores del sistema
angiotensina-renina, lo que conduce a disfunción microvascular.
Los pacientes con AR presentan no solo mayor
riesgo de ECV, sino mayor comorbilidad, lo que pudiera introducir variables de
confusión que dificulten la interpretación de los resultados. (12)
Factores genéticos
Las evidencias para
la agregación familiar de AR revelan que las personas con familiares de primer
grado afectados presentan un riesgo 2-4 veces mayor de desarrollar AR. (13)
Un estudio demostró
un incremento del riesgo de mortalidad CV en pacientes con AR con alelos
HLA-DRB1*04 (del inglés, Human Leukocyte
Antigen) y la asociación fue más fuerte con HLA-DRB1*0404.(6) El
alelo HLA-DRB1*04 también se relaciona con resistencia al tratamiento,
disfunción endotelial y manifestaciones extrarticulares de AR. El alelo
IL-6174C se asocia con aumento de ECV en pacientes con AR. Además, más de 100
variantes comunes en sitios no HLA se implican en la susceptibilidad a la
enfermedad. (13) Se recomiendan las revisiones de Viatte y Barton, (14)
Terao et al. (13) y Deane et al. (15) para ampliar
estos conceptos.
Los estudios
genéticos de AR pudieran esclarecer los diagnósticos ambiguos con mejoría en el
tratamiento clínico de los pacientes y determinar predictores de la enfermedad.(16)
Los cambios
epigenéticos desempeñan también un papel en la fisiopatología de la AR, porque
causan cambios heredables en el fenotipo que no son determinados por cambios en
la secuencia del ADN, como en las mutaciones. (17) Los principales
mecanismos epigenéticos son metilación del ADN, modificaciones en histonas y
cambios en la expresión genética por micro ARN y otros ARN no codificantes. (18)
Estos cambios son
reversibles y pueden revertirse con dietas y medicamentos; su papel en la AR y
en el riesgo CV se conoce menos.
Factores tradicionales de
riesgo cardiovascular
Los factores de
riesgo CV convencionales como obesidad, hipertensión arterial, diabetes y
hábito de fumar son más frecuentes en pacientes con AR. (19,20)
El tabaquismo se
identifica como un factor de riesgo para el desarrollo de ECV y AR. El
hábito de fumar afecta la repuesta inmune innata y adaptativa, lo que altera la
inmunidad humoral y celular para causar inflamación sistémica, además de favorecer
la formación de autoanticuerpos en AR. (16)
La aplicación de ecuaciones de evaluación de
factores de riesgo CV tradicionales, como Framingham y los modelos de
Evaluación de Riesgo Coronario Sistemático (SCORE), a pacientes con AR se
informa que subestiman su riesgo, ya que no incorporan completamente el impacto
de la inflamación sistémica y la influencia confusa de la inflamación en los
perfiles lipídicos. (21)
La prevalencia de hipertensión arterial en
pacientes con AR oscila en un amplio rango desde 3,8%-73%. (7)
Similar a la población general, la hipertensión es un predictor independiente
de riesgo CV, como se muestra en meta-análisis que encontró 84% de incremento
de riesgo infarto miocárdico en pacientes con AR e hipertensión comparado con
no hipertensos con AR. (7)
Diferentes factores impactan sobre la presión
arterial en pacientes con AR que incluyen inflamación, inactividad física y
medicamentos (AINE y glucocorticoides).
La obesidad
contribuye a la morbilidad CV en pacientes con AR porque el tejido adiposo es
una fuente de factores inflamatorios como IL-6, TNF-α y otras citoquinas
que inducen un estado de bajo grado de inflamación que contribuye al riesgo CV.
(7) Paradójicamente un índice de masa corporal bajo se asocia a
mayor riesgo de ECV en estos pacientes, lo que se atribuye a la caquexia
reumatoide. La caquexia reumatoide debida a la inflamación crónica altera la
composición corporal con incremento de la grasa corporal a expensas de la masa
muscular. (7)
Los factores de
riesgo tradicionales tienden a agruparse en el síndrome metabólico. Este
síndrome aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad por ECV y de muerte por
todas las causas. Un metaanálisis encontró una prevalencia general de síndrome
metabólico de 30,65% en pacientes con AR. (22) Otros estudios han
encontrado también una mayor prevalencia de factores de riesgo CV en pacientes
con AR. (23,24,25,26)
Inflamación sistémica y
disfunción endotelial
La inflamación contribuye a todas las etapas
de la aterosclerosis, desde la formación de placa aterosclerótica hasta la
inestabilidad y la rotura final. La aterosclerosis y la AR comparten muchas
vías inflamatorias comunes, y los mecanismos que conducen a la inflamación
sinovial son similares a los encontrados en la placa aterosclerótica inestable.
Las evidencias
sugieren un papel central del sistema inmune en la patogenia de ECV y que las
citoquinas proinflamatorias implicadas en al AR también favorecen la
aterogénesis. (1) La respuesta inmune en la AR es compleja e
involucra numerosas células y citoquinas. (27)
Elevadas
concentraciones de citoquinas como el TNF-α, interleuquina-17 (IL-17), IL-6 e IL-1β se encuentran en AR
y ECV, con mayores niveles en AR. (6) Estas citoquinas se han
implicado en la activación endotelial, una etapa crucial en la formación del pannus del tejido sinovial y en la
patogenia de la ECV aterosclerótica.
La activación
endotelial induce la expresión celular de quimoquinas y moléculas de adhesión
capaces de favorecer la migración de leucocitos al espacio articular o íntima
vascular, lo que permite el posterior reclutamiento de neutrófilos y la
activación-propagación de los procesos inflamatorios locales. (6) La
IL-17 induce a las células endoteliales a expresar quimoquinas que promueven el
reclutamiento de neutrófilos.
Las células T1
auxiliadoras (del inglés, helper)
locales liberan interferón-gamma (IFN-γ), el cual junto a TNF-α e IL-17, provoca apoptosis de células
endoteliales, lo que trastorna las propiedades antitrombóticas del endotelio. (6)
TNF- α e IL-17 también disminuye la síntesis de óxido
nítrico y trombomodulina.
La IL-6 incrementa los valores de fibrinógeno
y las vías del receptor de IL-6 juegan un papel causal en la enfermedad
coronaria. De hecho, estas acciones crean un medio hipercoagulable en el lumen
vascular.
La terapia dirigida
a citoquinas proporciona pruebas de este concepto en vivo, lo que confirma el
papel de las citoquinas y la inflamación en la fisiopatología de AR. Por
ejemplo, el bloqueo de TNF-α mejora la función
vascular dependiente del endotelio en pacientes con AR y la inhibición del
receptor de IL-6 reduce la respuesta inflamatoria y la liberación de
troponina-T después del infarto agudo de miocardio. (6)
Además de sus
efectos proateroscleróticos, TNF-α e
IL-17 incrementan la resistencia a la insulina, trastorna los lípidos
circulantes y produce estrés oxidativo. (6) IL-17 también afecta a
miocitos al inducir inflamación y apoptosis, lo que resulta en remodelado
miocárdico por incremento de actividad de fibroblastos y síntesis de colágeno.
Estos procesos probablemente contribuyen al desarrollo de cardiomiopatía e
insuficiencia cardíaca.
Para ampliar sobre
el papel de la inflamación y las citoquinas en AR se sugiere la lectura de los
trabajos de Feria et al. (28) y Carrión et al. (29)
Mecanismos celulares
Se plantea la
existencia de un microambiente proinflamatorio único en la adventicia de
pacientes con AR que favorece la aterogénesis a través de la respuesta inmune
adaptativa e innata con papeles clave para IL-18 e IL-33. Un estudio
transversal de monocitos circulantes de pacientes con AR identificó grupos
celulares asociados a calcificación de la arteria coronaria. (1)
Independiente de los
factores de riesgo cv tradicionales y otras características de AR, grupos de
monocitos y células T CD4 de memorias se asocian con calcificación coronaria,
lo que sugiere un vínculo intrínseco potencial entre subgrupos inmunes propios
de AR y ECV. (1)
In vitro, la adición
de IL-17 y TNF-α a células endoteliales induce un estado procoagulante,
protrombótico y proinflamatorio. (1) TNF-α también cliva
VE-cadherin, una molécula de adhesión específica del endotelio, importante en
el mantenimiento de las uniones estrechas endoteliales. El clivaje de esta
molécula podría resultar en incremento de la permeabilidad, edema intersticial
y hemorragia in vivo. (1)
Estrés oxidativo
El estrés oxidativo (un
desbalance entre ROS y los antioxidantes) se incrementa en la inflamación y
contribuye al desarrollo de ECV y AR, lo que representa otro vínculo entre
ambas enfermedades.(1)
Las
concentraciones de malondialdehído y nitrotirosina, dos parámetros de estrés
oxidativo de nitrógeno, están asociadas con el aumento de la tensión del
miocardio en la AR. (1) Los oxidantes de mieloperoxidasa trastornan
la función de las HDL.
Los
productos finales de la glicosilación avanzada, generados en el contexto de la
hiperglucemia y el estrés oxidativo, aumentan en la AR en relación con los
controles y se asocian inversamente con la función endotelial.
El
suero y los tejidos ventriculares izquierdos de ratas con artritis inducida por
adyuvantes, un modelo animal de AR, tenían una concentración más alta de
aldehído relacionado con el estrés oxidativo que los controles. (1)
La concentración de NADPH y glutatión era 30% más baja en los tejidos
ventriculares izquierdos de las ratas con artritis, lo que sugiere un
agotamiento de las reservas del sistema antioxidante clave relacionado con la
artritis inflamatoria.
Autoinmunidad
Se
encuentran gran número de células inmunes (células T, células B, macrófagos y
neutrófilos) y moléculas inmunes (citoquinas, autoanticuerpos) en el tejido
sinovial de pacientes con AR, lo que sugiere que la liberación o activación de
estas células o moléculas pudieran involucrarse en la iniciación y perpetuación
de AR. (30)
En las
últimas décadas, los nuevos conocimientos sobre los autoanticuerpos específicos
de la AR y las células B han ampliado nuestra comprensión de la enfermedad. (31)
Los más
importantes autoanticuerpos en la AR -factor reumatoide (FR) y anticuerpos de
proteínas anticitrulinadas (ACPA)- están presentes mucho antes de la aparición
de la enfermedad. (16) Estos autoanticuerpos se incluyeron en los
criterios de clasificación de la AR de 2010 de ACR/European League Against Rheumatism (EULAR).
Los
autoanticuerpos recientemente descubiertos que se dirigen a otras
modificaciones postraduccionales, como los anticuerpos de proteínas
anti-carbamiladas y anti-acetiladas, parecen estar estrechamente relacionados
con el ACPA, lo que permite unirlos bajo el término de anticuerpos anti
proteínas modificadas (AMPA). (31,32) Las células B autorreactivas,
de las que proceden los autoanticuerpos, también han recibido atención como
responsables de AR. (31)
Se ha
sugerido que las alteraciones de la mucosa son relevantes en la patogenia de la
enfermedad, con un modelo de respuesta autoimmune sistémica, donde la mucosa
pulmonar y bucal, bajo el estímulo de factores ambientales, representan sitios
de síntesis de ACPA, mientras la disbiosis intestinal incrementa el estado
inflamatorio a través de incremento de Th17 y la activación del eje
IL-23/IL-17. (33) Los ACPAs desempeñan un papel central en la
progresión de AR (referencia diagnóstica útil), son específicos de la
enfermedad y se observan en artritis más severas. (1,34)
Los
estudios que evalúan la positividad de ACPA como un factor de riesgo de ECV en
AR son controversiales. (6) La positividad a ACPA se asocia a incremento
del riesgo de ECV fatal y muerte, pero más bajo riesgo de ECV no fatal o
trombosis comparado con pacientes negativos al anticuerpo. Otros estudios
encuentran una asociación con ECV limítrofe sin significado estadístico. (6)
En
términos de tratamiento, la respuesta al metotrexato o rituximab es menos
efectiva en personas con ACPA negativo. (9)
Trastornos en los lípidos
La AR y otras enfermedades sistémicas se asocian a
una dislipidemia aterogénica, caracterizada por altos valores de triglicéridos
y de LDL y bajas concentraciones de HDL. (6) Sin embargo, con
frecuencia los valores de lipoproteínas pueden ser bajos, pero hay un
incremento paradójico de riesgo CV. Esta paradoja lipídica se explica porque
las lipoproteínas se asocian con estados inflamatorios y la inflamación se
encuentra independientemente relacionada con eventos CV.
Es importante destacar que se han reportado
aumentos en los niveles de lípidos con una reducción exitosa en la actividad de
la enfermedad de la RA, luego del tratamiento antinflamatorio. Estas
observaciones implican que la interpretación tradicional de los perfiles de
lípidos para predecir el riesgo CV en la población general puede verse
confundida por la actividad de la enfermedad en pacientes con AR.
La HDL presenta alterada la estructura y función,
por lo que, en lugar de su papel antinflamatorio y ateroprotector, favorece la
oxidación de LDL y la formación de células espumosas. (6) Esta HDL
proinflamatoria no se puede unir eficientemente a lecitina-colesterol acil
transferasa (LCAT), lo que provoca una eliminación inadecuada de lípidos desde
los ateromas en desarrollo. Los valores de HDL proinflamatorias se correlaciona
positivamente con proteínas de fase aguda, como amiloide A y factores del complemento,
así como con actividad de la enfermedad AR.
Con el control de la inflamación la síntesis de HDL
se dirige hacia la forma antiinflamatoria. (6) Los valores de
lípidos se modifican con el empleo de DMARDs, anti-TNF, anti-IL-6R e
inhibidores de quinasa Janus. El perfil
lipídico alterado en AR pudiera ser responsable del incremento de los eventos
de ECV por inestabilidad de las placas de ateromas.
Papel de las células T
El
principal alelo de riesgo para AR, HLA DRB1, se asocia a proliferación de una
población autorreactiva de células T CD4+CD28-. (6) Estas células T
son senescentes, es decir, contrario a lo que su nombre sugiere; son efectores
terminales altamente activas en la secreción de citoquinas proinflamatorias y
resistentes a la apoptosis. Es significativo que el alelo responsable también
se ha vinculado a incremento de EVC.
La
expansión de la población de células T CD4+CD28- se relaciona con ECV
preclínica; estas células T se encuentran en las placas de ateromas, donde
ellas liberan IFN-γ e IL-17, lo que favorece un medio inflamatorio. (6)
El bloqueo de TNF-α restaura la expresión de CD28 en las células T. (6)
Se
sugiere que la activación de células T y macrófagos dentro del ateroma por
antígenos generados de LDL oxidadas pudiera mediar la destrucción mediada por
macrófagos de la capa fibrosa con erosión del endotelio, lo que permitiría la
exposición de partículas trombogénicas del endotelio con la sangre, con
consiguientes eventos CV. (6)
Relación del tratamiento de artritis con el riesgo
cardiovascular
El
manejo de la ECV asociada a AR tiene como propósito reducir la incidencia,
recurrencia, progreso y mortalidad por ECV. (11) El principio es el
mismo que para la población general, incluyendo control de los factores de
riesgo tradicionales, inhibición plaquetaria, expansión coronaria y
revascularización miocárdica, pero como la AR es un factor independiente de
riesgo y la inflamación crónica acelera la aterosclerosis, se enfatiza en la
disminución de la actividad de la enfermedad, como ha sido señalado por European League Against Rheumatism
(EULAR). (11)
Los
recientes avances en el manejo de la AR se acompañan de creciente interés en
comprender cómo estas terapias afectan el riesgo CV. Algunos autores también recomiendan
intervenciones dietéticas (35) para tratar la AR y sustanciales
cambios en los estilos de vida. (21)
Metotrexato
Los DMARD
tradicionales, como metotrexato, sulfasalacina y hidroxicloroquina,
tienen un papel protector contra el riesgo de CV. Los mecanismos por los cuales
el uso de DMARD influye en el riesgo CV son poco conocidos, pero respaldan la
hipótesis de que reducir la inflamación es importante para disminuir el riesgo
CV. (11)
De los DMARD tradicionales, el metotrexato es
el más utilizado y se considera la piedra angular del tratamiento de AR, que
ha generado interés por sus potenciales efectos cardioprotectores. (1)
Un metanálisis asoció el metotrexato con reducción de todos eventos
cardiovasculares. (8,13) Posteriores estudios observacionales apoyan
los efectos beneficiosos del medicamento sobre la ECV en pacientes con AR con
reducciones de 34-66% de eventos cardiovasculares. (1)
Además, de sus efectos indirectos, mediados
por disminución de la actividad de AR, el metotrexato parece ejercer otras
acciones cardioprotectores sobre los lípidos y el endotelio.
El
suero de pacientes con AR tratados con metotrexato incrementa el eflujo de
colesterol mediado por ABCG-1 y el receptor barrendera clase B tipo I, un
efecto ausente en pacientes que recibieron adalimumab. (1) In vitro,
el metotrexato inhibe la formación de células espumosas, al promover el transponte
inverso de colesterol mediante la activación del receptor A2 adenosina e
incrementar la colesterol-27 hidroxilasa y ABCA-1.
El
metotrexato tiene efectos beneficiosos directos sobre el endotelio vascular in
vitro, al inducir la síntesis de enzimas antioxidantes mitocondriales. (1)
Adicionalmente, activa la eliminación de radicales superóxido y evita la
formación in vitro de aductos de malondialdehído-acetaldehído, que activan el
sistema inmune, trastornan la función endotelial y generan radicales libres.
Otros DMARDs convencionales y combinación de
terapias DMARDs
Para la
sulfasalacina, aunque bien estudiado en AR, el efecto sobre la enfermedad
coronaria se mantiene controversial. (11) Según un estudio
multinacional, la exposición prolongada a este medicamento redujo el riesgo de
ECV en AR. (11) Para la población general un ensayo clínico demostró
en pacientes estables con enfermedad coronaria que la sulfasalacina controló la
disfunción endotelial y el remodelado de la arteria carótida, mientras otro ensayo
sugería que el tratamiento a largo plazo era mal tolerado y no mejoraba la
función endotelial en pacientes con ECV. (11)
El
análisis del ensayo TEAR demostró en un seguimiento de dos años que los
pacientes tratados con triple terapia (metotrexato, hidroxicloroquina y
sulfasalacina) mejoraron sus perfiles lipídicos comprados con los tratados con
monoterapia de metotrexato o metotrexato más etanercept. (1) La
triple terapia produjo más alto HDL y más bajo LDL, colesterol total y relación
colesterol/HDL. Además de sus favorables cambios en los lípidos, la
hidroxicloroquina reduce significativamente el riesgo de diabetes y cerca de
70% de los eventos cardiovasculares en AR.
Inhibidores de TNF
Las
terapias anti-TNF disponibles son: etanercept, adalimumab, infliximab,
golimumab y certolizumab pegol. (36) Excepto etanercept, son
anticuerpos monoclonales. (37)
Un
metanalisis encontró una reducción de 54% del riesgo CV en pacientes que
utilizaban inhibidores de TNF, comparado con quienes usaban DMARD tradicionales.
(38)
Un
metanálisis estimó una reducción del 30% en el riesgo de eventos CV con
inhibidores de TNF en AR, con asociaciones protectoras contra infarto
miocárdico y trombosis cerebral. (1) Una investigación de la
mortalidad después de infarto de miocardio agudo fue similar entre pacientes
que usaban inhibidores de TNF y DMARDs convencionales, pero aquellos que
concluyeron con el inhibidor más de 90 días antes del infarto tuvieron 3 veces
mayor riesgo de muerte. (1)
Un
cohorte de pacientes con AR tratamiento con inhibidor de TNF, los buenos
respondedores EUAR tuvieron similares tasas de síndromes coronarios agudos que
los controles pareados, mientras los respondedores moderados y no respondedores
tuvieron tasas 2,5 superiores. (1)
El empleo de inhibidores de TNF se ha asociado con incremento de
riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca y aumento de
mortalidad, comparado con metotrexato en pacientes reumáticos ancianos. (1)
De hecho, ensayos clínicos no han confirmado los efectos beneficiosos de
antagonistas de anti-TNF-α, etanercept e infliximab en pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica; incluso a dosis mayores de infliximab (10
mg/kg), empeora la insuficiencia y reduce la supervivencia, por lo que la
terapia anti-TNF no se recomienda en estos pacientes. (39)
DMARDs biológicos no TNF y pequeñas moléculas
Como
parte de ensayos regulatorios, tocilizumab incrementa el colesterol total, HDL,
LDL y triglicéridos, lo que sugiere un incremento del riesgo CV. (1)
Sin
embargo, el análisis de los pacientes con AR que recibieron tocilizumab en
registros de seguridad y estudios de extensión posteriores indicó que los
cambios en los lípidos no se traducen en un aumento de los principales eventos
cardiovasculares adversos. Además, en un reciente estudio de cohortes de una
base de datos múltiple, en el que 9 218 pacientes con propensión a comenzar a
tomar tocilizumab coincidieron con 18 810 que empezaban a tomar el inhibidor
del TNF, se observó un riesgo similar de episodios cardiovasculares.
En
última instancia, una inspección más detallada demostró que los cambios en los
lípidos que se producían a raíz de los diferentes tratamientos del DMARD
probablemente reflejaban una mejora de la inflamación más que un efecto único
de la droga proaterogénica. (1)
Aunque
las reducciones de la inflamación parecen tener efectos genéricos en los
perfiles de lípidos, el análisis post hoc del ensayo ADACTA con pacientes con
AR que comparaba la eficacia del tocilizumab y el adalimumab mostró efectos
diferentes de estos biológicos en los lípidos.(1)Después de ocho
semanas de tocilizumab, se observaron mayores aumentos en el colesterol total,
HDL, LDL, triglicéridos y colesterol total/HDL en comparación con el
adalimumab. Aunque las concentraciones
de lípidos sugerían un perfil más aterogénico, las modificaciones funcionales
de los lípidos eran en realidad más antiaterogénicas con el tocilizumab.
La
evaluación del riesgo de ECV con otras moléculas biológicas y pequeñas DMARD ha
sido limitada. Las pequeñas series de casos de pacientes con AR que recibieron
rituximab mostraron una mejora transitoria de la función endotelial y un
aumento de las proporciones de colesterol total, triglicéridos y
apolipoproteína B/A1, aunque la modulación de los lípidos se produjo predominantemente
en los que respondieron al tratamiento. (1) La caracterización
proteómica de las HDL de los que respondieron al rituximab reveló cambios
cualitativos favorables.
En un
estudio con atorvastatina doble ciego, el colesterol total, el LDL y la
apolipoproteína B aumentaron tras el inicio del tratamiento con tofacitinib,
cambios que se atenuaron con la atorvastatina, en ausencia de toxicidad
incremental. (1)
En otro
ensayo clínico 40 mg/día de atorvastatina fue seguro y redujo significativamente
las concentraciones de LDL-colesterol en 3 002 pacientes con AR (mediana
de seguimiento de 2,51 años), comparado con placebo. (40) Se
recomienda un meta análisis de Sing et al. (41) sobre el efecto de estos medicamentos en
pacientes con AR.
Pocos estudios
han comparado el riesgo de eventos CV entre tratamientos biológicos en AR. Un
cohorte encontró similar riesgo CV entre pacientes con tocilizumab e
inhibidores de TNF. (1) En un cohorte retrospectivo, los pacientes
con AR que comenzaron con un inhibidor de TNF, como etanercept e infliximab,
tuvieron 28% mayor riesgo de infarto de miocardio agudo, comparado con los
tratados con abatacept. Sin embargo, estos resultados requieren posteriores
estudios de farmacovigilancia del riesgo CV con el empleo de estos
medicamentos. Biggioggero et al. (42)
describen el efecto de inhibidores selectivos de JAK.
Antinflamatorios no esteroideos y
glucocorticoides
Todavía
existe mucha mayor controversia sobre el uso de antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y glucocorticoides, debido principalmente a sus negativos
efectos sobre el sistema CV.(11,34) Los
AINE incrementan el riesgo CV, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca
en la población general, pero su efecto en pacientes con AR se mantiene sujeto
a controversias. (21) También los glucocorticoides se consideran de
manera negativa, por su efecto sobre la presión arterial y el metabolismo de
glucosa y lípidos. (21)
Igual
que los AINE, se ha prestado sustancial atención al uso de glucocorticoides. El
metanálisis de 236 525 pacientes con AR indicó 47% de incremento de riesgo
de eventos CV y mayor riesgo de infarto de miocardio agudo y enfermedad
cerebrovascular con el uso de prednisona. (1) Un estudio
observacional observe que dosis ≥ 8 mg/día de prednisona se incrementó el
riesgo de todas las causas de mortalidad y de mortalidad CV, independientemente
de los factores de riesgo tradicionales y la severidad de AR. Otros estudios
vinculan aún más bajas dosis de glucocorticoides con riesgo de ECV, aunque
otros muestran correlación positiva entre todas las causas de mortalidad y la
dosis diaria y el tiempo de exposición. (11,21)
Los
mecanismos subyacentes en estas asociaciones epidemiológicas no están claros,
aunque los glucorticoides tienen efectos colaterales en la ganancia de peso, la
resistencia a la insulina, dislipidemia y elevación de la presión sanguínea,
factores de riesgo CV conocidos. (7)
Se ha
sugerido un mecanismo potencial que vincula la AR con ECV: alteraciones en el
transporte inverso de colesterol, por reducción de cantidad y actividad de la
proteína de transferencia de ésteres de colesterol. (1)
A pesar
de una mayor comprensión de los mecanismos vinculantes de AR con ECV y su
compleja interrelación con los factores de riesgo tradicionales, se necesitan
todavía mejores enfoques de estratificación del riesgo, prevención y
tratamiento de la AR.
Conclusiones
Los pacientes con AR presentan mayor
morbilidad y mortalidad por ECV. La inflamación crónica parece el principal
factor patogénico que vincula la AR con ECV, mediante mediadores inflamatorios,
modificaciones de péptidos y proteínas y de la respuesta inmune, alteraciones
de lipoproteínas, estrés oxidativo y disfunción endotelial. Sin embargo, la
compleja interrelación de estos mecanismos con los factores de riesgo CV
tradicionales dificulta los enfoques óptimos para la estratificación del
riesgo, la prevención y tratamiento de la AR.
Referencias Bibliográficas
1. England B, Thiele G, Anderson D, Mikuls T.
Increased cardiovascular risk in rheumatoid
arthritis: mechanisms and implications. BMJ. 2018[citado 10/02/2019];361: 1036. Disponible
en: https://www.bmj.com/content/361/bmj.k1036.abstract
2. Mestanza
Mera CA. Polimorfismos en la región promotora del gen de Necrosis
Tumoral alfa (TNF-α)
en pacientes ecuatorianos diagnosticados con Artritis Reumatoide.[Tesis][Quito]:
Universidad Central de Ecuador;2012. 58p. Disponible en: http://www.dspace.uce.edu.ec/bitstream/25000/695/3/T.UCE-0008-01.pdf
3. González
ML, Rueda J, González H, Cantor E, Martínez A. Artritis reumatoide temprana:
resultados clínicos y funcionales de una cohorte en un centro de alta
complejidad, Cali-Colombia. Rev Colomb Reumatol. 2016[citado
08/05/2019];23(3):148154.Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/rcre/v23n3/v23n3a02.pdf
4. Alpizar
Campo R, Díaz Coto JF, Vega Ortiz JM, Momge Zeledón P, Arrieta Vega D, Sáenz Castro R. Guías de manejo de artritis
reumatoide. Consenso 2016. Asociación Costarricense de Reumatología. Acta Méd
Costarric. 2017[citado 10/05/2019];59(3):103-109.Disponible
en: https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?pid=s0001-60022017000300103&script=sci_arttext
5. Nair B, Taylor-Gjevre R, Wu
L, Jin S, Quail JM. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis in
Saskatchewan, Canada: 20012014. BMC Rheumatology. 2019[citado 10/04/2020]; 3:28. Disponible
en: https://bmcrheumatol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41927-019-0077-4
6. Urman A , Taklalsingh N, Sorrento C, McFarlane IM.
Inflammation beyond the Joints: Rheumatoid Arthritis and Cardiovascular
Disease. Scifed J Cardiol. 2018[citado
10/05/2020]; 2(3):1000019. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6312687/pdf/nihms-1002721.pdf
7. Jagpal A, Navarro Millán I. Cardiovascular
co-morbidity in patients with rheumatoid arthritis: a narrative review of risk
factors, cardiovascular risk assessment and treatment. BMC Rheumatology. 2018[citado 10/02/2020];
2:10. Disponible en: https://doi.org/10.1186/s41927-018-0014-y
8. Masoud S, Lim Boon P, Kitas GD, Panoulas V. Sudden cardiac
death in
patients with rheumatoid
arthritis. World J
Cardiol. 2017[citado 10/02/2020]; 9(7):562-573. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5545140/
9. Guo
Q, Wang Y, Xu D, Nossent J, Pavlos NJ, Xu J. Rheumatoid arthritis: pathological
mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res.2018[citado
10/04/2020];6:15. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5920070/
10. Van Onna M, Boonen A. The challenging interplay
between rheumatoid arthritis, ageing and comorbidities. BMC
Musculoskeletal Disorders. 2016[citado 29/05/2020];
17:184. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845363/pdf/12891_2016_Article_1038.pdf
11. Wang L, Zhang Y, Zhang SY. Immunotherapy for the
rheumatoid arthritis-associated coronary artery disease: promise and future. Chin
Med J.2019[citado 10/04/2020];132(24):
2972-2983. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6964948/pdf/cm9-132-2972.pdf
12. Løppenthin K, Esbensen BA, Østergaard M, Ibsen
R, Kjellberg J, Jennum P. Morbidity and
mortality in patients with rheumatoid arthritis compared with an age- and
sex-matched control population: A nationwide register study. J Comorb. 2019[citado
28/05/2020]; 9: 17. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6547169/pdf/10.1177_2235042X19853484.pdf
13. Terao C, Raychaudhuri S, Gregersen PK. Recent
Advances in Defining the Genetic Basis of Rheumatoid Arthritis. Annu
Rev Genomics Hum Genet. 2016[citado 10/08/2020];
17: 273301. Disponible en: https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-genom-090314-045919?journalCode=genom
14. Viatte S, Barton A. Genetics of rheumatoid
arthritis susceptibility, severity, and treatment response. Semin
Immunopathol. 2017[citado15/05/2020];39(4):395408.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5486781/pdf/281_2017_Article_630.pdf
15. Deane KD, Demoruelle MK, Kelmenson LB, Kuhn KA,
Norris JM, Holers VM. Genetic and environmental
risk factors for rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2017[citado 10/04/2020]; 31(1): 318. Disponible
en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5726551/pdf/nihms906783.pdf
16. Ishikawa Y, Terao C. The Impact of Cigarette
Smoking on Risk of Rheumatoid Arthritis: A Narrative Review. Cells.
2020[citado 10/02/2020]; 9(2):475. Disponible
en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7072747/pdf/cells-09-00475.pdf
17. Nemtsova MV, Zaletaev DV, Bure IV, Mikhaylenko DS,
Kuznetsova EB, Alekseeva EA, et al. Epigenetic
Changes in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Front Genet. 2019[citado 25/05/
2019];10:570.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6587113/pdf/fgene-10-00570.pdf
18. Bermúdez Garcell A, Serrano Gámez NB,
Teruel Ginés R, Sánchez Sánchez R, Sigcho Romero CR. Mecanismos básicos de la
epigenética. CCM.2020 [citado15/05/2020];24(1).Disponible en: http://www.revcocmed.sld.cu/index.php/cocmed/article/view/3448
19.
Chico Capote A, Uguña Sari F, Estévez del Toro M, Rodríguez López M, Hidalgo
Costa T. Riesgo cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide. Acta Médica. 2019[citado 30/09/2019]; 20 (2): 1561-3186. Disponible
en: http://www.revactamedica.sld.cu/index.php/act/article/view/24/14
20. Montiel de Jarolín DE, Holtzberger S, Gill
C. Frecuencia de dislipidemia y otros factores de riesgo cardiovascular en
pacientes con artritis reumatoide. Rev Nac(Itauguá).2018[citado 15/02/2019];10(2): 93-104. Disponible:
http://scielo.iics.una.py/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2072-81742018000200093&lng=en&nrm=iso&tlng=es
21. Zegkos
T, Kitas G, Dimitroulas T. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis:
assessment, management and next steps. Ther Adv Musculoskel Dis. 2016[citado36/05/2019];8(3):86101.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4872174/pdf/10.1177_1759720X16643340.pdf
22.
Hallajzadeh J, Safiri S, Mansournia MA, Khoramdad M, Izadi N, Almasi-Hashiani
A, et al. Metabolic
syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A
comprehensive updated systematic review and meta-analysis. PLoS
ONE. 2017[citado 09/09/2010];12(3):0170361.
Disponible en: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0170361
23. Jeong H, Young Baek S, Woo Kim S, Hee Eun Y, Young
Kim I, Kim H, et al. Correction: Comorbidities
of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition
Examination Survey. PLoS ONE. 2017[citado
15/06/2019];12(5):0176260. Disponible en: https://journals.plos.org/plosone/article/file?type=printable&id=10.1371/journal.pone.0178309
24. Ramírez Huaranga MA, Minguez Sánchez MD, Zarca
Díaz de la Espina MA, Ramos Rodríguez M, Cuadra-Díaz JL, Romero Aguilera G.
Artritis reumatoide, una enfermedad sistémica con un riesgo cardiovascular subestimado.
Rev Colomb Reumatol. 2018[citado 20/02/2019];25(2):92-98. Disponible
en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-81232018000200092&lng=en
25. de Armas Hernández A, Solís Cartas U, Prada
Hernández DM,Benítez Falero Y, Vázquez Abreu RL, et al. Factores de riesgo ateroscleróticos en pacientes con
artritis reumatoide. Rev Cub Med Mil. 2017[citado 25/05/2019];46(1):51-63.
Disponible en: http://www.revmedmilitar.sld.cu/index.php/mil/article/view/5/40
26. Hernández Muñiz Y, López Mantecón AM, Pozo
Abreu SM, Torres Carballeira R, Carrillo Reyes C, Martínez Sánchez A, et al. Factores de riesgo para la
aparición de aterosclerosis en pacientes con artritis reumatoide. Rev Cubana
Reumatol. 2019[citado09/05/2020];21(3).
Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1817-59962019000300006
27. Mousaad Elemam N,
Hannawi S, Maghazachi AA. Role of Chemokines and Chemokine Receptors in
Rheumatoid Arthritis. Immunoargets Ther. 2020[citado
25/08/2020]; 9:43-56. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7074856/pdf/itt-9-43.pdf
28. Feria
Díaz GE, Leyva Proenza CA, Concepción Parra W, Castro Maquilón AG, Larrea Meza
IS. Papel de las citoquinas en la fisiopatología de la artritis reumatoide.CCM.2020
[citado 08/06/2020];24(1).Disponible en: http://www.revcocmed.sld.cu/index.php/cocmed/article/view/3447
29. Carrión M, Frommer KW, Pérez García S, Müller Ladner
U, Gomariz RP, Neumann E. The Adipokine Network in Rheumatic Joint Diseases. Int
J Mol Sci. 2019[citado 26/06/2020];20(17): 4091. Disponible
en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6747092/pdf/ijms-20-04091.pdf
30. Fang Q, Ou J,Selva Nandakumar K. Autoantibodies as
Diagnostic Markers and Mediator of Joint Inflammation in Arthritis. Mediators
Inflamm.2019[citado 03/04/2020];2019: 6363086. Disponible en: https://doi.org/10.1155/2019/6363086
31. Volkov M, van Schie KA, van der Woude D.
Autoantibodies and B Cells: The ABC of rheumatoid arthritis pathophysiology. Immunol
Rev. 2020[citado 14/9/2020];
294(1):148163. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12829
32. Carubbi F, Alunno A, Gerli
R, Giacomelli R. Post-Translational Modifications of Proteins: Novel Insights
in the Autoimmune Response in Rheumatoid Arthritis. Cells. 2019[citado
25/11/2019]; 8(7):657.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6678491/pdf/cells-08-00657.pdf
33. Lucchino B,Romani Spinelli F, Iannuccelli C, Guzzo
MP, Conti F, Di Franco M. MucosaEnvironment Interactions in the Pathogenesis
of Rheumatoid Arthritis. Cells. 2019[citado
30/11/019];8(7):700.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6678242/pdf/cells-08-00700.pdf
34. DeMizio DJ, Geraldino-Pardilla LB. Autoimmunity
and Inflammation Link to Cardiovascular Disease Risk in Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther. 2020;
7:1933.
35. Khanna S, Jaiswal Sagar K ,Gupta B. Managing Rheumatoid Arthritis with Dietary
Interventions. Front Nutr. 2017[citado
25/08/2019];4:52.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5682732/pdf/fnut-04-00052.pdf
36. Mulhearn B, Barton A, Viatte S. Using the Immunophenotype
to Predict Response to Biologic Drugs in Rheumatoid Arthritis. J
Pers Med. 2019[citado 28/09/2020];9(4):46.Disponible
en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6963853/pdf/jpm-09-00046.pdf
37.
Camacho Castillo KP, Martínez Verdezoto TP, Urbina Aucancela KD, Urbina
Aucancela CY, Callay Vimos JJ. Actualidades médicas en Reumatología y su
aplicación en América Latina: tratamiento de artritis reumáticas inflamatorias.
CCM.2020 [citado 25/05/2020];24(1).Disponible en: http://www.revcocmed.sld.cu/index.php/cocmed/article/view/3386
38. Humphreys J, Hyrich K, Symmons D. What is the
impact of biologic therapies on common co-morbidities in patients with
rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther.2016[citado
06/05/2019]; 18(1):282. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5134078/pdf/13075_2016_Article_1176.pdf
39. Błyszczuk P,
Szekanecz Z. Pathogenesis of ischaemic and non-ischaemic heart diseases in
rheumatoid arthritis. RMD Open. 2020[citado 28/07/2020];6(1):001032.
Disponible en: 10.1136/rmdopen-2019-001032.
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7046979/pdf/rmdopen-2019-001032.pdf
40. Kitas GD, Nightingale P, Armitage J, Sattar N,
Belch JJF, Symmons DPM, et al. A
Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Atorvastatin for the
Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Rheumatoid
Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019[citado 06/05/2020];71(9):
14371449. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6771601/pdf/ART-71-1437.pdf
41. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, Mudano AS,
Maxwell LJ, Buchbinder R, et al.
Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully
treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane
Database Syst Rev. 2017[citado 15/05/2019];3(3).
Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6472522/pdf/CD012591.pdf
42. Biggioggero M, Becciolini A, Crotti C, Agape E, Favalli EG.
Upadacitinib and filgotinib: the role of JAK1 selective inhibition in the
treatment of rheumatoid arthritis. Drugs in Context.2019[citado 25/11/0219]; 8: 212595. Disponible
en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821397/pdf/dic-8-212595.pdf
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